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遺伝子制御学- 遺伝子制御学部門 -

ようこそ遺伝子制御学講座(先端医学研究所 遺伝子制御学部門)へ

私達の研究室は、癌抑制遺伝子産物の機能解析、特にアポトーシスや細胞周期制御の分子機構を解析することで、生体に備わっている癌に対する防御機構を明らかにすることを目的に研究を行っています。

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主な研究内容

細胞の増殖は厳密に制御されていますが、染色体遺伝子の変異によって癌遺伝子が活性化されると、異常な増殖シグナルが細胞内に伝えられ、この厳密な制御系の一部が破綻します。このように正常な増殖(細胞周期)の制御が破綻した細胞は、ストレスを引き金としてアポトーシス(細胞死)によって排除されることが知られるようになってきました。一つの癌遺伝子が活性化した細胞は、それのみでは癌細胞になることはありませんが、遺伝子の変異が重なることで将来的に非常に癌細胞へと変わりやすくなっています。従って、このような細胞を排除することは癌を抑制するための重要な機構であると考えられます。

代表的な癌抑制遺伝子であるp53は、多くの癌で遺伝子の変異が報告されています。これらの変異や他の癌遺伝子の作用によって、多くの癌細胞でp53タンパクの機能が失われている(あるいは低下している)と考えられています。実際にp53が癌の抑制に重要であることは、p53欠損マウスではリンパ腫を始めとする色々な腫瘍が自然に発生することから証明されています。p53は転写活性化因子として働き、その標的遺伝子の発現誘導を介して細胞周期、アポトーシス及びDNA修復を制御する事が知られています。更に重要なことは、癌遺伝子によるアポトーシスの誘導が、p53欠損細胞では全く誘導されなくなることが報告されています。従って、p53の癌抑制機能においては癌遺伝子活性化細胞に対するアポトーシスの誘導が非常に重要なものであると考えられます。

私達は、これまで癌遺伝子によるアポトーシスの誘導や癌抑制遺伝子産物によるアポトーシスや細胞周期制御の研究を行ってきました。最近ではp53によって発現誘導されるBcl-2ファミリー分子Noxaを同定して、その機能解析を行いました。Bcl-2ファミリー分子はアポトーシスの制御に重要な分子で、多くのアポトーシス誘導刺激を受けた際に、生か死かの決定を制御している分子です。NoxaはBcl-2ファミリーのなかでアポトーシスを誘導するBH3 -onlyサブファミリーに属する分子であり、p53によるアポトーシスの誘導の一部を担っていることが解ってきました。更に最近ではBcl-2ファミリー分子であるBaxとBakを共に欠損したマウスの細胞では、p53によるアポトーシスが起こらなくなることが報告されており、p53によるアポトーシスの誘導にはBcl-2ファミリー分子が重要な役割を担っていると考えられています。

これらの流れのなかで、私達の研究室は、癌抑制遺伝子産物の機能解析、特にアポトーシスや細胞周期制御の分子機構を解析することで、生体に備わっている癌に対する防御機構(癌抑制機構)を分子レベルで明らかにすることを目的に研究を行っています。この目的のために、まずp53によるアポトーシスの誘導機構を、特にBcl-2ファミリー分子間の相互作用を中心に解析してしています。また、癌遺伝子が活性化した細胞を特異的にp53が排除(アポトーシス)する機構は何かを蛋白レベルでのBcl-2ファミリー分子の制御の変化、p53による遺伝子発現誘導の変化を中心に解析しています。同時に、代表的な癌抑制遺伝子産物であるp53とRb(網膜芽細胞腫原因遺伝子産物)による遺伝子発現制御ネットワークの解析やその標的遺伝子群の同定を行なっています。今後は、癌抑制遺伝子産物の機能解析を中心にして、更にテーマを広げていきたいと考えています。

最近の研究で、この過程で、p53が無い細胞では、転写因子NF-kBの機能が上がっていること、p53が無い細胞は癌遺伝子rasを発現させると非常に癌細胞に変わりやすいのですが、NF-kBの機能を抑制するとほとんど癌化しなくなることを発見しました。詳しく調べてみると、p53が無い細胞ではNF-kBによってグルコーストランスポーター GLUT3の発現が上がっており、これによってグルコース代謝が亢進していました。さらに、p53が無い細胞が癌細胞に変わる時に、このGLUT3の発現上昇が重要であることを見つけました。また、p53が無い細胞でのグルコース代謝の上昇がNF-kBの活性化を促し、癌細胞でのエネルギー産生の増幅につながっていることも発見しています。私たちの研究から、p53がNF-kBの制御を介してグルコース代謝を調節していること、p53の機能が無くなるとグルコース代謝が上昇してエネルギーの産生が増えること、このことが癌化に重要であることが初めてわかりました。このことは、正常の細胞がどのようにして癌細胞としての形質を獲得するかということを考える上で極めて重要であります。更に、この機構を標的とした新しい癌の治療法の開発ができると考えています。